Përmbledhur dhe analizuar nga:
- Erand Llanaj, MPH, MSc, PhD (c)
Recensentë:
- Denisa Baci, PhD
- Aldi Pupuleku, PhD
- Teuta Muhollari, PhD (c)
Gjatë kohëve të fundit, në Shqipëri, Kosovë e kudo nëpër botë, ka pasur një ‘bum’ lajmesh mbi situatën e COVID-19 dhe terapitë më premtuese. Pas kërkesave të shumta që ka marrë, ekipi i HEDA Albania do të vazhdojë të përditësojë publikun dhe profesionistët shqipfolës. Këtë herë kemi përzgjedhur të kryejmë një analizë të detajuar e kritike të evidencave të deritanishme që ekzistojnë mbi Hidroksiklorokuinën, duke e sjellë në një format të ri, ndoshta dhe provokues, për të nxitur mendimin kritik dhe logjik në vlerësimin e evidencave shkencore mbi dy barna të cilat janë hulumtuar intensivisht këto kohë: Hidroksiklorokuinën dhe Klorokuinën!
Klorokuina dhe hidroksiklorokuina kanë një histori relativisht të gjatë përdorimi në parandalimin dhe trajtimin e malaries e sëmundjeve inflamatore kronike, përfshirë këtu lupusin eritematoz dhe artritin reumatoid [1]. Këto barna janë vendosur në qendër të vëmendjes pas një studimi në Kinë, i cili demonstroi se këto komponime ishin në gjendje të inhibonin virusin e SARS-CoV-2 in vitro. Ky studim bazohej në eksperimente laboratorike në linja qelizore [2]. Mirëpo kur flasim për eksperimente të cilat kanë si synim zbulimin e një terapie që do të përdoret për organizmin e njeriut, duhet të marrim në konsideratë se ne (njerëzit) nuk jemi thjesht një grumbull linjash qelizore në një pjatë petri, por një organizëm shumëqelizor kompleks me rrjete të panumërta metabolike e biokimike!
Pas këtij studimi, një studim Francez, i realizuar prej një grupi kërkimor nga Marseja i shtoi më tepër konfuzion debatit të klorokuinës [3]. Në këtë studim ekipi i kërkuesve ekzaminoi ecurinë e pacientëve të shtruar në spitalet e Marsejës, Nicës, Avinjonit dhe Briansonit (të gjitha në jug të Francës), dhe rezultatet e tij u publikuan në revistën shkencore ‘International Journal of Antimikrobial Agents’ (shqip Revista Ndërkombëtare e Agjentëve Antimikrobial). Përfundimet e këtij hulumtimi favorizonin efikasitetin e klorokuinës dhe përshkruanin ecurinë e pacientëve me COVID-19 të trajtuar me këtë bar. Mirëpo këto gjetje u vunë shumë shpejt në pikëpyetje dhe ka disa analiza nga studiues që janë marrë me analizimin e zbërthimin e këtij studimi [4, 5], por ne nuk do të thellojmë kriticizmin destruktiv, më tepër se sa do të ekzaminojmë hulumtime të tjera që krijojnë më shumë kuptueshmëri. Fillimisht po ndalemi në një hulumtim që ka ri-sjellë efektivitetin e hidroksiklorokuinës [6].
Ky i fundit, është njësoj si i pari, një studim i vogël (n=11) dhe të gjitha ‘kujdeset’ klasike epidemiologike e metodologjike vlejnë po njësoj. Në këtë studim, të realizuar nga një ekip në Universitetin e Parisit, në bashkëpunim me Spitalin Shën Luis (Saint-Louis), u përfshin 11 pacientë të shtruar dhe me kurs trajtimi të ngjashëm me atë që grupi i Marsejës raportoi (i.e. hidroksiklorokuinë 600 mg/ditë dhe azitromicinë 500 mg ditën e parë dhe 250 mg/ditë në vazhdim). Mosha mesatare e pacientëve ishte 58.7 vjeç dhe 8 prej 11 kishin kushte shëndetësore ekzistuese (dy vuanin nga obeziteti, 5 kishin forma të ndryshme kanceri dhe 1 vuante nga AIDS). Ky ishtë një grup tepër i vështirë për tu trajtuar që në pamje të parë dhe prognoza paraprake dukej jo premtuese.
Pikërisht ajo që ndodhi ishte se kombinimi i hidroksiklorokuinës dhe azitromicinës nuk dha efekt sinjifikant në trajtimin e këtyre pacientëve. Një pacient humbi jetën (dhe dy të tjerë shkuan në shërbimin e terapisë intensive) kurse pjesa tjetër (n=8) ishin ende pozitiv për virusin, kur u testuan me tampon nazal në ditën 5/6 pas trajtimit. Një nga pacientët nuk mund të vazhdonte më terapinë dhe e ndërpreu në ditën e 4-t, për shkak të zgjatimit të intervalit QT në EKG (një nga efektet anësore të njohura të hidroksiklorokuinës, që mund të çojë në aritmi kardiake, edhe fatale).
Kështu që ky studim modest, nuk ofroi evidenca bindëse, që provonin se kombinimi i hidroksiklorokuinës dhe azitromicinës (HK/AZ) kishte ndonjë përfitim terapeutik. Megjithatë, në prani të faktorëve konfondues, numrit të kufizuar të pacientëve dhe sfidave për krahasimin e dy ‘popullatave’ të pacientëve është e vështirë të nxirret një përfundim solid.
Megjithatë, duke qenë se e përmendëm konceptin e zgjatimit të intervalit QT në EKG, në një studim (i publikuar si preprint [=drafti përpara publikimit përfundimtar, i cili mund të jetë subjekt modifikimesh të mëtejshme]) [7] dhe i realizuar nga një ekip mjekësor i Universitetit të New York-ut, u trajtuan pacientë me të njëjtin kombinim HK/AZ.
Në këta 84 pacientë, u vu re një zgjatim i intervalit QT në rreth 30% dhe 11% kishin një nivel (>500 milisekonda), që i vendoste në rrezik të lartë për aritmi kardiake. Mosha mesatare e këtij grupi ishte 63 vjeç dhe 73% e tyre ishin meshkuj. Në këtë grup nuk kishte pacientë të sëmurë me kancer, por 65% vuanin nga hipertensioni dhe 20% nga diabeti (gjë që mund të shërbejë si tregues për një ashpërsim të sëmundjes). Treguesi parashikues më i mirë për zgjatime të rrezikshme të intervalit QT, ishte zhvillimi i problemeve me veshkat, gjatë kohës që pacientët ishin në terapinë e kombinuar HK/AZ.
Historia as fillon e as përfundon me kaq! Ka disa elementë të tjerë shtesë, të cilët duhet të merren në konsideratë. Një prej tyre është fakti se hidroksiklorokuina si bar më vete, redukton aktivitetin e sistemit imunitar të lindur [8]. Kjo është gjithashtu një nga arsyet pse ky bar përdoret për individët me lupus (=sëmundje autoimune në të cilën sistemi imunitar i trupit gabimisht sulmon indet e shëndetshme në shumë pjesë të trupit) dhe artirit reumatoid.
Zëra të tjerë mbështesin hipotezën se mund të funksionojë më mirë nëse administrohet në fazat e hershme të infeksionit (COVID-19), por ky efekt (i cili ndërmjetësohet prej receptorëve TLR) duhet të merret në konsideratë.
Gjithsesi, një nga aspektet e rëndësishme biologjike, për konsiderimin e HK në këto grupe pacientësh është fakti se ky bar mund të ketë efekt imunosupresues njësoj si barna të tjera që janë tashmë nën hetim në prova klinike të fazës III (p.sh. Baricitinib (për artritin reumatoid) ose Ruxolitinib (për sëmundjet hematologjike mieloproliferative).
Ky interes ndoshta ka lindur edhe për shkak të efektit që mund të kenë këto barna mbi ‘stuhinë e citokinave’ – gjë që është edhe një nga karakteristikat kryesore të manifestuara te pacientët me ashpërsim të infeksionit COVID-19. Megjithatë mbetemi në pritje të rezultateve të provave të tjera klinike për të kuptuar më mirë fenomenin.
Një pikë tjetër potencialisht interesante në një tjetër preprint [9] – që gjithashtu duhet të konsiderohet me kujdes – është fakti se modelet toksikologjike të realizuara janë bërë në kavje dhe nuk janë të dhëna eksperimentale në njerëz! Megjithatë, autorët edhe pse e kanë marrë parasysh këtë fakt, raportojnë një ndërveprim ‘anësor’ ndërmjet hidroksiklorokuinës dhe metforminës në specien e kavjes së studjuar. Ajo që duhet pasur parasysh, kur themi ‘anësor’ është një nivel vdekshmërie prej 30%, shifër kjo që nëse do të përkthehej në terma njerëzorë, do të ishte një katastrofë, pasi (siç edhe e shpjeguam më sipër) pacientët të cilët vuajnë nga diabeti, përbëjnë një grup me rrezikshmëri tepër të lartë dhe shumë prej tyre mund të kenë marrë dozën e përshkruar të metforminës, përpara se të shtrohen ose paraqiten në spital për terapi. Në këtë pikë nevojitet më shumë informacion mbi këtë ndërveprim, por në njerëz!
Një kombinim i tillë barnash nën investigim paraklinik, nuk do të kishte shanse të larta për t’u provuar më tej në fazat e zhvillimit të një bari për përdorim njerëzor.
Më tej, në një tjetër preprint [10], nga një ekip ndërkombëtar (me pjesëtar nga Holanda, Danimarka dhe Mbretëria e Bashkuar), referohet raporti origjinal i publikuar prej grupit të Marsejës dhe ri-analizohen të dhënat e tyre. Në këtë raport shihet qartë se studiuesit përforcojnë problemet që kërkues të tjerë kanë vënë në dukje dhe i elaborojnë ato në mënyrë të detajuar. Megjithatë e gjitha mund të përmblidhet shkurt, siç edhe kanë bërë autorët në një paragraf të vetëm:
‘Pas testit Bajesian A/B, të dhënat origjinale dëftonin evidenca sinjifikante statistikore për efekte pozitive të HK-së kur përdorej më vete, duke përmirësuar gjasat e reduktimit viral, kur konsiderohej grupi i krahasimit. Megjithatë, cilësia e të dhënave (=fuqia e të dhënave) reduktohej nga niveli i ‘evidencave bindëse’ në nivel ‘evidencash të moderuara’, kur përllogaritjet përfshinin të dhënat e pacientëve me gjendje të ashpërsuar dhe fuqia e të dhënave dobësohej në nivelin e ‘evidencave anektodale’ (=fuqi shumë e dobët e të dhënave), kur përjashtoheshin nga analiza të dhënat e pacientëve, që nuk ishin testuar për pasojat primare në ditën e 6. Për kontekst, evidencat anektodale konsiderohen përgjithësisht si ‘nuk ja vlen që ti përmendësh’ (Jeffreys, 1961). Ne ishim në gjendje të riprodhonim këto gjetje në mënyrë jo sasiore (=kualitative) dhe identifikuam një përmirësim të gjendjes me kombinim të HK/AZ kundrejt HK të administruar më vete. Megjithatë, edhe pse këto gjetje ishin statistikisht të rëndësishme në publikimin origjinal, ri-analizimi tregoi një nivel anektodal (=të dobët) për efekte pozitive të HK + AZ krahasuar me HK më vete. Gjithsesi, kur përfshiheshin të dhënat e pacientëve të deterioruar (=të rënduar) në analizë, këto gjetje shkonin deri maksimumi në nivel të moderuar evidencash (=nivel mesatar të dhënash). ’
Nuk përbën çudi që ky publikim (=i grupit të Marsejës) të ketë shkaktuar kaq shumë kritika dhe argumente: statisitikisht, është si një labirint me pasqyra [11]! Megjithatë një pjesë e mirë e profesionistëve janë duke theksuar ‘karakterin anektodal’ të gjetjeve. Kjo gjë është e mirë kuptueshme pasi nëse merr në dorë një raport të shkruar nga një ekip ku ti nuk ke marrë pjesë në studim, e nuk ke marrë pjesë më parë në asnjë kërkim shkencor, mund të mendosh se përgjigja është aty, tek shkrimi, por nuk duhet gjithsesi të mendojmë se personat që e bënë kishin pasur një motiv të dobët apo injoruan qëllimisht të dhënat të cilat i kishin përpara syve – veçanërisht në kushtet e emergjencës COVID-19 ku profesionistët e shëndetit duhet të lëvizin e të punojnë me shpejtësi të rrezikshme duke krijuar hapësira më të mëdha për gabueshmëri njerëzore.
Shoqëria që publikon revistën shkencore ku është publikuar dhe artikulli shkencor i studimit të udhëhequr prej Dr. Philippe Gautret dhe Dr. Didier Raoult, ka bërë një deklaratë publike [12].
Në këtë deklaratë thuhet shprehimisht se:
‘Studimi (mbi hidroksiklorokinën) nuk i plotëson standartet e pritshme të Shoqërisë Ndërkombëtare të Kemoterapisë Antimikrobiale (ShNKA ose në anglisht ISAC), veçanërisht në drejtim të shpjegimit cilësor të kritereve të përfshirjes dhe triazhimit të pacientëve, për të siguruar sigurinë e pacientit.’
Ndërkohë ka raportime që disa spitale në Suedi kanë ndaluar së administruari hidroksiklorokuinën dhe kombinimin HK/AZ për shkak të mungesës së evidencave dhe shqetësimeve për efekte anësore [13]. Kjo nuk nënkupton që Suedia do ta bëjë 0 numrin e pacientëve që trajtohen me të. Të gjitha vendet, në një gjendje alarmante si kjo, përpiqen të bëjnë maksimumin dhe jo në të gjitha rastet pritet deri sa të ketë evidenca të shkruara për të marrë një vendim klinik.
Më tej, këto ditë është realizuar një publikim (punë e kryer prej një konsorciumi të gjerë e i përbërë nga shumë universitete, institute kërkimore dhe spitale) rezultatet e të cilit ekzaminojnë rolin e hidroksiklorokuinës dhe kombinimit HK/AZ [14]. Ky ekip ka dalë në përfundimin se përdorimi afatshkurtër i hidroksiklorokuinës mund të jetë i sigurtë, por nëse kombinohet me azitromicinë mund të shkaktojë insuficiencë kardiake dhe shtim të vdekshmërisë nga sëmundjet e zemrës. Kjo mendohet se mund të ndodhë për shkak të efektit sinergjik mbi gjatësinë e intervalit QT. Autorët theksojnë se nëse kombinimi HK/AZ do të përdoret për të trajtuar pacientët me COVID-19, administrimi duhet të bëhet me kujdes maksimal.
Në një hulumtim tjetër, u ekzaminuan 31 pacientë, të cilët iu nënshtruan terapisë me HK për 5 ditë (400 mg/ditë). Përveç kësaj, këtyre pacientëve iu vlerësuan parametra të rëndësishëm të tillë si: koha që ishte e nevojshme deri në shërim, veçoritë klinike e gjetjet radiologjike (në shtrim dhe pesë ditë pas trajtimit) për të parë efektin e HK-së. Autorët theksojnë se nevojiten më shumë studime për ta vlerësuar efektin real të HK-së dhe rekomandojnë përdorimin e saj me shumë kujdes [15]. Studime të tjera nga Kina kanë qenë më pak premtuese dhe në një nga këto studime, ndoshta studimi më serioz prej tyre, tregoi se efektet e HK-së nuk ishin më superiore se terapia standarte.
Më shumë se 50 prova klinike janë duke u realizuar e përgatitur anembanë globit për efektivitetin e hidroksiklorokuinës. Përditësimi i vazhdueshëm i këtyre prova klinike që po zhvillohen, ndihmon stafet mjekësore në administrimin e këtyre barnave në mënyrë sa më të sigurtë te pacientët me COVID-19, por përdorimi i tyre nuk garanton efektivitet te të gjithë pacientët dhe as eliminim total të rreziqeve. Disa ofrues të shërbimit shëndetësor mendojnë se klorokuina është zgjidhje në këtë situatë, por nuk ekzistojnë evidenca bindëse që të vërtetojnë efektin profilaktik të barit në rastin e COVID-19. Raportime të shumta ka edhe për pacientë të cilët kanë nevojë për barin, dhe kanë hasur vështirësi në sigurimin e tij.
FDA-ja (autoriteti përgjegjës në ShBA për aprovimin e barnave dhe standarteve ushqimore) në kushtet e emergjencës, ka dhënë autorizim për përdorimin e barnave hidroksiklorokuinë dhe klorokuinë në trajtimin e COVID-19. Zgjerimi i spektrit të përdorimit të këtyre barnave tek pacientët e sëmurë, por jo ata në gjendje kritike, mund të përbëjë rrezik, megjithatë në të njëjtën kohë, mund të jetë një mundësi për kërkime të mëtejshme të efekteve anësore të tyre.
Duhet të jemi të ndërgjegjshëm se shpejtësia e kërkimit shkencor ka arritur, për herë të parë në historinë e njerëzimit, në një shpejtësi marramendëse dhe është ende duke u rritur eksponencialisht. Kjo duhet të na bëjë të jemi më të kujdesshëm në shqyrtimin dhe interpretimin e fakteve shkencore. Kërkimet do të vazhdojnë dhe ndoshta një pjesë e atyre që dimë sot, do kenë nevojë për një rishikim të kujdesshëm më vonë. Do duhet të zbatohen të gjitha parimet bazë të shkakësisë dhe të kemi një justifikim biologjik bindës, të paktën duke ju referuar njohurive që disponojmë aktualisht.
REFERENCA
1. Savarino A, Boelaert JR, Cassone A, Majori G, Cauda R. Effects of chloroquine on viral infections: an old drug against today’s diseases. The Lancet infectious diseases. 2003;3(11):722-7.
2. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases. 2020.
3. Gautret P, Lagier J-C, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020:105949. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
4. Retraction Watch. Hydroxychloroquine-COVID-19 study did not meet publishing society’s “expected standard” 2020. Available from: https://retractionwatch.com/2020/04/06/hydroxychlorine-covid-19-study-did-not-meet-publishing-societys-expected-standard/.
5. Olga Lucia Torres. Trump Keeps Putting the Lives of Lupus Patients at Risk 2020. Available from: https://www.nytimes.com/2020/04/06/opinion/coronavirus-hydroxychloroquine-lupus.html.
6. Molina JM, Delaugerre C, Goff JL, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, et al. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Médecine et Maladies Infectieuses. 2020. doi: https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.03.006.
7. Chorin E, Dai M, Shulman E, Wadhwani L, Bar Cohen R, Barbhaiya C, et al. The QT Interval in Patients with SARS-CoV-2 Infection Treated with Hydroxychloroquine/Azithromycin. medRxiv. 2020:2020.04.02.20047050. doi: 10.1101/2020.04.02.20047050.
8. Sacre K, Criswell LA, McCune JM. Hydroxychloroquine is associated with impaired interferon-alpha and tumor necrosis factor-alpha production by plasmacytoid dendritic cells in systemic lupus erythematosus. Arthritis Research & Therapy. 2012;14(3):R155. doi: 10.1186/ar3895.
9. Rajeshkumar NV, Yabuuchi S, Pai SG, Maitra A, Hidalgo M, Dang CV. Fatal toxicity of chloroquine or hydroxychloroquine with metformin in mice. bioRxiv. 2020:2020.03.31.018556. doi: 10.1101/2020.03.31.018556.
10. Hulme OJ, Wagenmakers E-J, Damkier P, Madelung CF, Siebner HR, Helweg-Larsen J, et al. Reply to Gautret et al. 2020: A Bayesian reanalysis of the effects of hydroxychloroquine and azithromycin on viral carriage in patients with COVID-19. medRxiv. 2020:2020.03.31.20048777. doi: 10.1101/2020.03.31.20048777.
11. Lowe D. Hydroxychloroquine Update For April 6: Science; 2020. Available from: https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/04/06/hydroxychloroquine-update-for-april-6.
12. ISAC. Statement on IJAA paper 2020. Available from: https://www.isac.world/news-and-publications/official-isac-statement.
13. ESXPRESSEN. Carl, 40, fick kramp och syn- problem av ”coronamedicin” 2020. Available from: https://www.expressen.se/nyheter/carl-40-fick-kramp-och-syn-problem-av-coronamedicin/.
14. Lane JCE, Weaver J, Kostka K, Duarte-Salles T, Abrahao MTF, Alghoul H, et al. Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. medRxiv. 2020:2020.04.08.20054551. doi: 10.1101/2020.04.08.20054551.
15. Chen Z, Hu J, Zhang Z, Jiang S, Han S, Yan D, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv. 2020:2020.03.22.20040758. doi: 10.1101/2020.03.22.20040758.
