MINIREVIEW: Mekanizmi i veprimit të Klorokuinës në modele eksperimentale të koronavirusit : SARS, MERS, HCOV-OC43 DHE N2019-COV

Përmbledhur nga AIRinforma dhe përshtatur në shqip nga:

• Denisa Baci PhD

Recensente :

• Teuta Muhollari, PhD (c)

Hyrja e koronaviruseve në qelizën pritëse kërkon dy faza themelore: lidhjen e proteinës së gjilpërës sipërfaqësore (spike) me receptorin e saj (lidhës) dhe ndërfutjen brenda në qelizë, për të cilën është i nevojshëm veprimi i proteazave lizozomale në pH acid. Këto funksione jo vetëm që përcaktojnë tropizmin e koronavirusit (Zheng 2018), por mund të shfrytëzohen për një target terapeutik.

Klorokuina është një bar antimalarik, efekti kryesor i të cilit është të frenojë proteolizën lizozomale në nivelin qelizor. Eksperimentet me SARS-CoV, të cilat përdorin ACE2 si receptor për hyrje në qelizë (siç është edhe në rastin e COVID-19), treguan efekte in vitro të klorokuinës në lidhje me frenimin efektiv të replikimit viral kur qelizat u trajtuan me 4 µM (Keyaherts et al 2004) dhe 1 µM klorokuinë (Vincent 2005). Trajtimi in vitro me klorokuinë ka treguar efektivitet në uljen e infeksiozitetit kur administohet në qeliza përpara se ato të ekspozohen ndaj virusit por edhe nëse administrohet pas kontaktit të qelizave me virusin SARS-CoV-1. Vincent et al. (2005) gjithashtu raportoi dy mekanizma të veprimit të klorokuinës në SARS-CoV:

1. Pas hyrjes në qelizë, bazifikimi i lizozomit me klorokuinën ose klorur amoniumim  parandalon infeksionin dhe transmetimin.
2. Doza prej 10µM (ose edhe më të larta) dëmton glikozilimin dhe si pasojë absorbimin në membranë tek receptorët e ACE2 (ndërsa përqëndrime mbi 100µM kishin efekt në sintezën dhe glikozilimin e proteinës të gjilpërës sipërfaqësore “Spike”).

Eksperimentet in vitro me MERS-CoV,  tregojnë se klorokuina redukton infeksiozitetin e MERS në qelizat Vero E6, por jo në qelizat dendritike që burojnë nga monocitet (Cong et al 2018). Këto të dhëna janë në përputhje me faktin se (ndryshe nga SARS dhe SARS-CoV-2) receptori kryesor për MERS në qelizat dendritike nuk është ACE2 por DPP-4 (Echerle 2013).

In vivo, Keyaerts et al (2009) përdori një model infeksioni duke përshirë një koronavirus tjetër njerëzor, HCoV-OC43, që e injektoi intracerebralisht në kavje të porsalindura. Në këtë model eksperimental, u pa nëse klorokuina mund të parandalonte vdekjen e shkaktuar nga HcoV-OC43 në kavjet e porsalindura. Rezultatet treguan se infektimi me doza vdekjeprurëse të HCoV-OC43 në to  mund të trajtohej me klorokuinë të marrë në rrugë transplancentare ose nëpërmjet qumështit të gjirit. Niveli më i lartë i mbijetesës (98.6%) i vëzhguar tek këto kavje ishte kur nënat e tyre u trajtuan me një dozë ditore 15 mg për kg/peshë trupore. Niveli i mbijetesës pësoi rënie në një marrëdhënie dozë-përgjigje kur doza e klorokuinës u ul.

Pas shpërthimit epidemik, Wang et al. (Shkurt 2020) dhe Yao et al. (Mars 2020) kanë demonstruar efikasitetin in vitro të klorokuinës në uljen e replikimit viral dhe infeksiozitetit të e n2019-CoV.

Më në fund, Gao et al. (Mars 2020) publikoi nje artikull ku përmlodhi mbi 15 studime klinike të kryera në Kinë dhe rekomandoi perfshirjen e klorokuinës në të ardhmen në udhëzimet për parandalimin, diagnostikimin dhe trajtimin e pneumonisë së COVID-19 të lëshuar nga Komisioni Kombëtar i Shëndetit i Republikës Popullore të Kinës.

Referencat:

1. de Wit E, Feldmann F, Cronin J, Jordan R, Okumura A, Thomas T, Scott D, Cihlar T, Feldmann H. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Feb pii: 201922083.
2. Cong Y, Hart BJ, Gross R, Zhou H, Frieman M, Bollinger L, Wada J, Hensley LE, Jahrling PB, Dyall J, Holbrook MR. MERS-CoV pathogenesis and antiviral efficacy of licensed drugs in human monocyte-derived antigen-presenting cells. PLoS One. 2018 Mar 22;13(3):e0194868.
3. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73.
4. Eckerle I, Müller MA, Kallies S, Gotthardt DN, Drosten C. In-vitro renal epithelial cell infection reveals a viral kidney tropism as a potential mechanism for acute renal failure during Middle East Respiratory Syndrome (MERS) Coronavirus infection. Virol J. 2013 Dec 23;10:359.
5. Keyaerts E, Vijgen L, Maes P, Neyts J, Van Ranst M. In vitro inhibition ofsevere acute respiratory syndrome coronavirus by chloroquine. BiochemBiophys Res Commun. 2004 Oct 8;323(1):264-8.
6. Keyaerts E, Li S, Vijgen L, Rysman E, Verbeeck J, Van Ranst M, Maes P. Antiviral activity of chloroquine against human coronavirus OC43 infection in newborn mice. Antimicrob Agents Chemother. 2009 Aug;53(8):3416-21.
7. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T, Jordan R, Denison MR, Baric RS. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun. 2020 Jan 10;11(1): 222.
8. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG,Seidah NG, Nichol ST. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005 Aug 22;2:69.
9. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, Liu X, Zhao L, Dong E, Song C, Zhan S, Lu R, Li H, Tan W, Liu D. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9.
10. Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novelcoronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271.
11. Zheng Y, Shang J, Yang Y, Liu C, Wan Y, Geng Q, Wang M, Baric R, Li F. Lysosomal Proteases Are a Determinant of Coronavirus Tropism. J Virol. 2018 Nov 27;92(24). pii: e01504-18.