Ndryshime të profilit tek qelizat imune në mushkëritë e pacientëve me COVID-19

Emergjenca Covid 19

Përmbledhur dhe përshtatur në shqip nga:

  • Ina Mexhitaj, PhD

Recensente:

  • Teuta Muhollari, PhD (c)

SHËNIM: Ky artikull është përkthyer, përpunuar e thjeshtëzuar me qëllim përditësimin e njohurive të personelit shëndetësor veçanërisht për specialistët e pavioneve infektive dhe të pneumologjisë, të cilët po përballen me trajtimin e pacientëve me COVID-19. Për shkak të situatës emergjente prej kësaj pandemie, ashtu si edhe shumë artikuj të tjerë, edhe ky që po lexoni është publikuar në medRxiv (si preprint) me qëllim raportimin sa më të shpejtë të rezultateve studimore. Fokusi i këtij artikulli është vënë tek indet e mushkërive të pacientëve me COVID-19. Për asnjë arsye ky artikull nuk duhet të merret si protokoll përfundimtar më qëllim përdorimin në praktikën klinike. Këto rezultate shërbejnë si udhëzim informativ.

Hyrje: Deri sot, SARS-CoV-2 ka infektuar afërsisht 1.2 milion persona dhe ka shkaktuar vdekjen e rreth 63,000 personave në të gjithë botën [2]. Ndonëse arsyet nuk janë plotësisht të njohura, gjendja simptomatologjike e COVID-19 varion nga ajo asimptomatike, në të lehtë, mesatare e deri tek ajo më e rënda, duke përfshirë këtu edhe Sindromën e Distresit Respirator Akut (SDRA) [3, 4]. Studimet shkencore aktuale tregojnë se pacientët me simptoma të rënda, përgjithësisht kanë një prodhim anormal dhe një ‘stuhi’ të citokinave, gjë e cila mendohet se shkakton dëmtim të rëndë të indeve mushkërore tek të prekurit me COVID-19. Kjo bën që këta pacientë të vendosen në një gjendje ekstremisht të vështirë me frymëmarrjen e për rrjedhojë në rrezik për jetën [5, 6, 7].

Problematika: Edhe pse sot disponojmë rezultate të ndryshme nga studime klinike dhe testime të ndryshme anti-virale me qëllim gjetjen dhe përdorimin e një vaksine [8], deri tani nuk ka ende një terapi efektive përfundimtare (konsensuale) për trajtimin e pacientëve me COVID-19 [1, 9]. Kjo si pasojë e imunopatologjisë jo plotësisht të njohur të këtij virusi. Një ndër sfidat kryesore në lidhje me situatën e COVID-19 është edhe paqartësia e lidhjes që kanë simptomat klinike të pacientëve me COVID-19 me mikromjedisin e mushkërive në këta pacientë [1]. Për shumë arsye (si p.sh.: etike, biosigurie dhe teknike), shumica e kërkimeve shkencore të deritanishme kanë përdorur kryesisht modele eksperimentale me kafshë laboratorike, dhe më pak subjektet njerëzore. Për këtë arsye është e nevojshme të kryhen më shumë hulumtime duke përdorur mostra të marra prej pacientëve me COVID-19, në mënyrë që të qartësohen më tej mekanizmat patologjik dhe/ose ato mbrojtës.

Objektiva: Studimi nga Liao et al. 2020, ka pasur si synim kryesor karakterizimin e nëngrupeve të qelizave imune në mushkëritë e pacientëve të infektuar me COVID-19 – qeliza të cilat janëm kampionuar përmes lavazhit bornkoalveolar  nga sipërfaqja bronkoalveolare e mushkërive (BALF) (shih protokollin e teknikës tek referenca [10]). Në këtë studim janë përfshirë 6 pacientë të konfirmuar me COVID-19, 3 prej të cilëve me simptoma të moderuara (mosha mesatare 36 vjeç) dhe 3 të tjerë me simptoma të rënda (mosha mesatare 64 vjeçare). Studimi i qelizave imunitare të marra nga secili pacient u realizua duke përdorur teknologjinë e re të sekuencimit gjenetik të ARN-së për një qelizë të vetme (scRNAseq). Përveç një pacienti, i cili shfaqi simptoma të moderuara (e që vuante nga hipertensioni) dhe një pacienti me simptoma të rënda (që vuante nga sëmundje pulmonare obstruktive kronike [SPOK]), pjesa tjetër e pacientëve nuk kishin kushte shëndetësore ekzistuese kronike. Gjatë këtij studimi u bë krahasimi ndërmjet profileve klinike të këtyre 6 pacientëve me COVID-19 dhe 8 individëve të shëndetshëm, të rekrutuar vullnetarisht [1, 11].

Gjetjet Kryesore:

Studimi i karakteristikave të mikromjedisit imun të mushkërive (duke përdorur teknikën e scRNAseq) tregoi grumbullimin e pjesëve të ndryshme të qelizave tek individët e shëndetshëm dhe pacientëve me COVID-19.

a) Nëntipet kryesore të qelizave të identifikuara sipas testeve gjenetike (në të tri grupet e sipërpërmendura të pacientëve) rezultuan si më poshtë vijon:

  1. Makrofagët (të larta në rastet e rënda)
  2. Qelizat vrasëse natyrale dhe qelizat T (të larta në rastet e rënda)
  3. Limfocitet B dhe qelizat plazmatike
  4. Qelizat epiteliale dhe endoteliale

Mesazhi i parë kryesor: Infektimi me virusin SARS-CoV-2 përgjithësisht shkakton një ulje të pranisë së qelizave imunitare në mushkëri dhe një ndryshim në profilin e qelizave imunetek pacientët me COVID-19, që manifestojnë simptoma të moderuara dhe/ose të rënda.

b) Krahasuar me individët e shëndetshëm, proporcionet më të mëdha të qelizave vrasëse natyrale dhe qelizave T u vunë re tek rastet me COVID-19. Gjithashtu u vu re një ekspansion i lartë klonal i limfociteve CD8+ T citotoksike në rastet me simptoma të moderuara.

Mesazhi i dytë kryesor: Qelizat vrasëse natyrale dhe qelizat T luajnë një rol të rëndësishëm në mushkëritë e pacientëve me COVID-19, pasi ndihmojnë në krijimin e një përgjigjeje optimale imunitare. Numri i lartëi ekspansionit klonal të limfociteve CD8+ T, në mikromjedisin e mushkërive tek pacientët me simptoma të moderuara, sugjeron një përgjigje imunitare të mirë dhe një prognozë optimiste me shërim më të shpejtë. Mendohet se kjo ndodh pasi kjo përgjigje imunitare krijon një sulm më të sukseshëm ndaj virusit, nëpërmjet shtimit të ekspresionit të gjeneve që lidhen me diferencimin e limfociteve, migrimin dhe sinjalizimin e kalciumit. Limfocitet CD8+T tek pacientët me simptomatologji të rëndë, bëjnë përgatitjen për të proliferuar dhe shtojnë ekspresionin e disa gjeneve të cilat janë të rendësishëm në biosintezën e ATP-së, fillimin e translatimit të proteinave dhe veçanërisht prodhimin e metabolitëve të ndryshëm për prodhuimin e substratëve energjetik qelizor.

c) Proporcione e makrofagëve ishin më të mëdha tek pacientët me simptoma të rënda në krahasim me ato me simptoma të moderuara.

Tabela e mëposhtme tregon karakterizimin e makrofagëve në 4 grupe të ndryshme, bazuar në profilin gjenetik,tek pacientët me COVID-19 dhe rolin pro-inflamator të këtyre qelizave pas infeksionit viral ( si pasojë shkaktimin e dëmtimit të indeve të mushkërisë) [1, 12].

Mesazhi i tretë kryesor: Tek pacientët me COVID-19 me simptoma të rënda, u identifikua një heterogjenicitet i lartë dhe një çrregullim i ekuilibrave të bashkësisë së makrofagëve. Ky studim vë në dukje një rritje në frekuencën dhe rolin pro-inflamator të këtyre qelizave, si edhe prodhimin e citokinave dhe kemokinave, që shërbejnë në aktivizimin dhe rekrutimin e tyre në mushkëritë e pacientëve me simptoma të rënda. Gjithashtu, rënia akute e makrofagëve alveolarë në mushkëritë e pacientëve me COVID-19 me simptoatologji të rëndë dhe zëvendësimi i tyre me makrofagët pro-inflamatorë, çon në një shtim të inflamacionit – gjë që mendohet se shkakton stuhinë e citokinave gjatë progresit të infeksionit. Kjo sugjeron se targetimi dhe ulja e grumbullimit të monociteve në mushkëri mund të ndihmojë në modulimin e inflamacionit të shkaktuar nga COVID-19.

Kufizimet e studimit: Kufizimi kryesor i këtij studimi është kampioni i kufizuar, pasi rezultatet bazohen nga të dhënat e vetëm 6 pacientëve me COVID-19. Në raste të tilla, për të konfirmuar gjetjet, do të nevojiteshin më shumë studime dhe me një numër më të madh subjektesh. Gjithashtu, ky studim duhet të shtrihet përtej fazës fillestare së infektimit, pra në kohë të ndryshme përgjatë periudhës së infeksionit si edhe pas shërimit. Karakterizimi i mëtejshëm i makrofagëve, limfociteve dhe ekspansionit klonal të tyre, duhet të verifikohet edhe në bazë të proteinave që ato sintetizojnë dhe jo vetëm bazuar tek ARN-ja transkriptuese, pasi jo çdo ARN mesazhere përkthehet në proteinë. Është e rëndësishme që të bëhen krahasime të mëtejshme të rasteve me simptomatologji të moderuar dhe të rëndë për të zbuluar mekanizmin e virusit dhe rolin e sistemit imunitar në këtë kontekst. Një mangësi tjetër e studimit është fakti se mosha e pacientëve nuk është marrë në konsideratë. Profili i sistemit imunitar ndryshon me moshën e individit duke filluar nga senesencaqelizore (“plakja qelizore”) e deri tek roli që luan inflamacioni kronik në mosha më të mëdha.

Rëndësia: Duke marrë të gjithë këto elementë në konsideratë, është e rëndësishme të theksohet, se ky hulumtim është i pari që karakterizoi profilin e sistemit imunitar në mushkëritë e pacientëve me COVID-19, që prej Dhjetorit  të 2019-s, kur kjo pandemi filloi. Në këtë kontekst, një dritare e re është hapur në drejtim të studimit të mekanizmave se si ky virus mund të veprojë.

Referencat

  1. Liao, M., Liu, Y. et al.  The landscape of lung bronchoalveolar immune cells in COVID-19 revealed by single-cell RNA sequencing. medRkiv. 2020
  2. WHO. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200405-sitrep-76-covid-19.pdf?sfvrsn=6ecf0977_2
  3. Pedersen SF, Ho YC. SARS-CoV-2: A Storm is Raging. J Clin Invest. 2020
  4. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature. 2020
  5. Channappanavar, R. and Perlman, S. (2017) Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol 39, 529-539.
  6. Perlman, S. and Dandekar, A. A. (2005) Immunopathogenesis of coronavirus infections: implications for SARS. Nat Rev Immunol 5, 917-27.
  7. Liu, J., Zheng, X., Tong, Q., Li, W., Wang, B., Sutter, K., Trilling, M., Lu, M., Dittmer, U., Yang, D. (2020) Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019-nCoV. J Med Virol.
  8. Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., Shi, Z., Hu, Z., Zhong, W., Xiao, G. (2020) Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res
  9. NATURE. https://www.nature.com/articles/d41591-020-00006-0
  10. Collins AM, Rylance J, Wootton DG, et al. Bronchoalveolar lavage (BAL) for research; obtaining adequate sample yield. J Vis Exp. 2014;(85)  https://www.jove.com/video/4345/bronchoalveolar-lavage-bal-for-research-obtaining-adequate-sample
  11. Reyfman, P. A., Walter, J. M., et al (2019) Single-Cell Transcriptomic Analysis of Human Lung Provides Insights into the Pathobiology of Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 199, 1517-1536.
  12. Morse, C., Tabib, T., et al (2019) Proliferating SPP1/MERTK-expressing macrophages in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 54.
  13. Evren, E., Ringqvist, E., Willinger, T. (2019) Origin and ontogeny of lung macrophages: from mice to humans. Immunology.